Рубрики Многие европейские ученые обнаружили важную особенность строения некоторых глиом (неизлечимый рак мозга). Опухолевые клетки глиом были объединены в единый «орган» давно микростробилы, облегчать их проникновение в окружающие ткани и повышает устойчивость опухолей к лучевой терапии. Ученые исследовали механизмы формирования микротрубочки опухоли, их особенности и функции, и их отношение к устойчивости опухолей к лечению, а также для выявления потенциальных мишеней для лечения эффекта, который может быть эффективным подходом для лечения глиомы.
Астроцитомы и наиболее агрессивной формой глиобластомы (глиомы или, на фиг. 1) наиболее распространенным смертельным раком. Они возникают из стволовых клеток, нервных тканей, для поддержки архитектуры мозга и защищает нейроны мозга от повреждений. Характеризуется диффузной инвазии глиомы окружающих тканей, которое приводит к повреждению нервных клеток и смерти дисфункции центральной нервной системы. Морфологические особенности этих опухолей делают неэффективно, оперативное вмешательство и лучевая терапия. Глиома-это почти всегда смертельно (только в США ежегодно умирают около 14 000 человек).
Фиг. 1. Глиома в левой теменной доле (КТ с контрастированием). На картинке на сайте ru.wikipedia.org
В то же время известен достаточно редкая форма глиомы является олигодендроглиома, которая может быть относительно хорошо относиться, как радио-и химиотерапия. Особенностью олигодендроглиома связано с удалением части хромосом 1Р/19q. Какие механизмы, связанные с этой функцией, неизвестно.
Выяснить причины различной чувствительности к лечению этих форм глиомы посвящено большое число исследователей, институты и клиники в Германии в сотрудничестве с коллегами из Австрии, Норвегии и Канады. Ведущая роль в исследовании принадлежит немецкому центру по изучению рака (в Deutsche Krebsforschungszentrum). Эта работа выполнена в лучших традициях европейских научных школ и очень красивые и элегантные.
Клеток, полученных от разных человеческих глиобластомы, были помечены флуоресцентными белками и пересаживают в мозг мышей. С помощью лазерного сканирующего микроскопа, ученые наблюдали развитие и морфологию опухолей в естественных условиях, через специальное окно, сделанное из животных. Когда рост опухоли (Рис. 2) сначала наблюдается кратковременное выпячивание клеток, которые проникают в здоровые ткани, то любые длинные волокна, которые соединяют отдельные клетки опухоли.
Фиг. 2. Лазерная сканирующая микроскопия в естественных условиях. Рост 60 дней (при 20 ° C, и D40, Д60) клетки глиобластомы имплантировали в мозг мыши. Стрелка указывает на выступание опухолевых клеток, которые проникают в ткани, стрелки — длительный контакт клеток опухоли. Красные цветные сосуды. Образ обсуждается в статье природа
Подробная лазерной и электронной микроскопии этих волокон выяснилось, что они представляют собой сечения микротрубочек в среднем на 1,6 мкм2 и длиной 500 мкм. Белковый состав, размер и длительность существования, они значительно отличались от ранее известных соединений в межклеточном туннельные нанотрубки, пленки нанотрубок (см. рис. Мембранные нанотрубки) или титана (см. Cytoneme). Таким образом, авторы пришли к выводу, что эта новая структура, межклеточной коммуникации и распространения опухоли, и назвал их «микростробилы опухоль» (опухоль микро-пробки, ТМ). Чтобы получить опухоль микро-труба может перемещаться из клетки в клетку различные клеточные структуры, даже такие большие, как ядра.
Такие микротрубочки обнаружены в опухолях пациентов. Их наличие и продолжительность коррелируют со степенью злокачественности опухоли и прогноз заболевания. Таким образом, опухоли микро-труб более 50 мкм встречается только в 19% опухолей олигодендроглиома II степени злокачественности , но 93% опухолей глиобластома IV степени.
Изучение физиологических особенностей микротрубочки опухоли показали, что, используя их, являются так называемые внутриклеточные «кальциевые волны» (изменение Са2+ — ионов). Вышеупомянутые мембраны и нанотрубок канал связи между клетками прохождение Са2+ регулируется специальными структурами — кольцевые контакты (щелевые), через которые обмен клеток различных молекул и электрических импульсов. Эти щелевые открывать и закрывать комплексы, построенные специально белков — connexins (Коннексии; на фиг. 3).
Фиг. 3. Структурный разрыв соединения между смежными клетками. Рисунок C-сайте ru.wikipedia.org
Человек, известный как 21 коннекс. Авторы предполагают, что «ворота» опухоли микротрубочки составляют connexins, и выяснить, что это было. Они признают, что без опухоли олигодендроглиома микротрубочки могут производить connexins значительно слабее, чем астроцитомы, богатый набор микротрубочек. Анализ базы данных 250 глиом по отношению к connexins показал, что астроцитомы резко улучшилось просто выражение коннекс 43 (разрыв соединения белка Альфа-1, GJA1), или коннекс 43, Cx43). Это различие явно подтвердил опухолей у пациентов с помощью иммуногистохимического анализа. Кроме того, Cx43 находится на стыке микротрубочки опухоли. Мониторинг «кальциевые волны» показали, что ионы Са2+ могут перетекать из одной опухоли в другой микро-пробки.
Понимать роль микротрубочки опухоль при развитии резистентности опухоли к лучевой терапии, ядерной отдельные ячейки выбиты с помощью лазерного луча. Если клетка изначально была частью сообщества, которое объединяет опухоли микростробилы, к ней присоединились новые микротрубочки, которые за несколько дней дал ему новое сердце. Если ячейка не связана с другими микротрубочки сети опухоли, восстановление ядра было крайне редко. После лазерного воздействия зона из нескольких клеток зона поражения простирается далеко микротрубочки опухоли, после которой плотность опухолевых клеток в этом месте была значительно увеличена.
Цитотоксический эффект рентгеновского облучения (стандарт лечения опухолей) клетками, опухоль микростробилы организации тоже были более стабильными, чем без переключения. Подавление экспрессии Cx43 в клетках опухоли сеть микротрубочки делают их более уязвимыми для рентгеновского излучения; чувствительность же без клетки микротрубочки эффекта не было. Изучить возможные механизмы резистентности, связанные с опухолью микростробилы, ученые определили уровни внутриклеточного кальция до и после облучения. Базовые кальция была однородной во всех клетках таким и остался в ячейках, подключенных к сети микро-робота. И без микротрубочки клеток опухоли он был очень разным.
Фиг. 4. Для повышения чувствительности опухолей к лучевой терапии, в результате подавления разрыв-43 в трансплантированных клеток с помощью небольших шпильки РНК (shRNA). Показывает отношение объема опухоли к объему мозга мыши в течение 60 дней после облучения (115 дней после переноса). Обсуждалась статья в природе
Наконец, авторам удалось найти и охарактеризовать факторы формирования микротрубочки опухоли, определить их роль в прогрессии опухоли и взаимоотношений между микро-робот устойчивость опухолей к лечению. Поиск молекулярных различий в глиома, наличие или отсутствие делеции и 1P/19q в литературе и в базах данных предположили, что этот фактор может быть белка, разрыв-43 (гrowth представляет собойсвязанную Проте я — «белка, связанного с ростом»). Известно, что этот белок присутствует на концах растущих аксонов. Эксперименты показали, что разрыв-43 также присутствует на концах микротрубочки развития опухоли. Искусственное подавление экспрессии разрыв-43 не влияет на жизнеспособность клеток в пробирке. Однако, в естественных условиях оно наблюдается нарушение формирования и строения опухоли микротрубочки, замедление деления клеток и их проникновение в здоровые ткани, общее замедление роста опухоли. Таким образом, мыши жили дольше. На молекулярном уровне наблюдается в подавлении экспрессии Cx43. Резко увеличивается чувствительность опухоли к лучевой терапии (Рис. 4). Если клетки плохо агрессивные опухоли удаляются 1Р/19q искусственно введена в действие генов GAP-43, они становятся собственностью агрессивных астроцитомы: начать создание сети микротрубочки и опухолевых астроцитов в мозге у мышей показали высокую способность к инвазивному росту и устойчивости к лучевой терапии.
Сетевой активности микротрубочки опухоли является важным механизмом роста опухоли и резистентность к терапии. Этот механизм зависит от молекулярных путей, связанное с работой генов, локализованных в хромосомных районов 1P и 19q. Сеть опухоли микро-робот регулируется connexins Cx43. Механизмы устойчивости опухолей может иметь возможность распределять ионы Ca2+ и до приемлемого уровня концентрации клеток-киллеров в местной излишки, вызванные лучевой терапией. Задача заключается в защите опухоли могут принять и другие соединения, может поворачиваться на опухоль микро-трубки, например, антиоксиданта глутатиона. Опухолевых клеток адаптироваться к разрыв-43, который обычно гарантирует рост аксонов (наросты), собственные нужды, использовать его как фактор формирования микротрубочки опухоли.
Результаты не только вносят существенный вклад в характер функционирования злокачественных опухолей, но также может быть практическое применение для лечения глиобластомы. Новый целенаправленное лечение может быть Cx43. Препараты, блокирующие Cx43, в настоящее время используется при лечении хронических язв кожи, а недавно было показано, что подавление Cx43 может увеличить чувствительность к химиотерапии глиобластом (С. Мерфи и соавт., 2016. Коннекс 43 торможения для информирования населения Химиорезистентным клеток Глиобластомы на Темозоломид). Но там могут быть побочные эффекты, так как функция Cx43 требуется, например, если вы хотите синхронизировать сокращения сердечных клеток. Более перспективной представляется целевая-разрыв-43, хотя побочные эффекты не исключены в этом случае.
Источники:
1) Маттиас Osswald соавт. Мозг опухолевых клеток, взаимосвязанных и устойчивых сетей // природа. 2015. В. 528. С. 93-98.
2) Харальд Sontheimer. Мозг рака: клетки опухоли соседский дозор // природа. 2015. В. 528. С. 49-50. (Резюме статьи М. Osswald и соавт., 2015.)
3) Ф. Сюзан Мерфи, Робин т. Варгезе, сами для ламо, Sujuan го, Кевин Дж Pridham, Пратики по канаб, Алисса М. осима меня, Шаан Шарма, Джейн Джордан, Кара М. Роджерс, Гэри р. Саймондс, Роберт г. Gourdin и Шэн Чжи. Коннекс 43 торможения для информирования населения Химиорезистентным клеток Глиобластомы на Темозоломид // исследований рака. 2016. В. 76. С. 139-149.
Вячеслав Калинин